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颅内图像引导的大分割立体定向放射治疗晚期严重毒副作用

本节将涵盖最重要的并发症，包括视神经损伤和其他颅神经损伤，血管性损伤，脑干损伤，放射性坏死。

视神经损伤

视神经损伤是立体定向放射外科治疗(SRS)或大分割立体定向放射治疗（HSRT）最让人害怕的并发症之一。总的来说，立体定向放射外科治疗(SRS)后视神经损伤的发生率较低(Stafford等，；Leavitt等，；Pollock等，)。视觉通路最常用的约束剂量是8Gy(Tishler等，），但梅奥诊所(MayoClinic)最近的数据显示，患者视觉通路接受单次最大点剂量≦12Gy的患者，进展出现临床上显著的放射性视神经损伤的风险为1.1%(Stafford等，)。总的来说，虽然73%的患者短段的视觉通路受照8Gy，不到2%的患者发生放射性视神经损伤。在随访研究中，梅奥诊所的同事们发现，当视觉通路前段分别受照≤8,8.1-10.0,10.1-12.0,和12Gy，放射性视神经损伤的风险分别为0%、0%、0%和10%(Leavitt等，)。视觉通路前段受照8Gy，患者放射性视神经损伤的总体风险变为1.0%(Leavitt等，)。在梅奥诊所的另一项研究中，名有垂体腺瘤患者(侧)采用立体定向放射外科(SRS)治疗后，视觉通路受照最大点剂量不超过12Gy(Pollock等,)，中位数随访32个月未观察到视神经损伤。

除单次分割外的其他大分割方案中的视神经耐受性数据是有限的。在日本的一项研究中，6次分割≦24Gy的剂量对视觉通路是安全的(Kanesaka等，)。在另一项来自日本的研究中，观察到1例患者视神经和视交叉分别3次分割受照20.8Gy和20.7Gy,出现2级视觉障碍(Iwata等,)。Iwata等报告，使用3次分割17-21Gy,或5次分割22-25Gy的大分割立体定向放射治疗(HSRT)垂体腺瘤,视神经损伤的风险为1%。在意大利的一项研究中，25名患采用基于射波刀的HSRT治疗视神经鞘脑膜瘤，治疗方案为18Gy/2次分割，18-21Gy/3次分割，20-22Gy/4次分割，23-25Gy/5次分割，中位数随访57.5个月无患者出现视力恶化，(Conti等，)。视觉通路的约束剂量为2次分割10Gy,3次分割15Gy,4次分割20Gy，和5次分割25Gy。对另外39名患者在2-5次分割中，使用相同的约束剂量，进行前瞻性的HSRT治疗的方案，包括2次分割18Gy,3次分割18-21Gy,4次分割20-22Gy，5次分割25Gy，6次分割27.5Gy，9次分割30Gy，10次分割34Gy，和15次分割40Gy。中位数随访15个月，未观察到视觉的毒副作用(Conti等,)。在Barrow神经病学研究所的一项研究中，20名垂体腺瘤患者采用基于射波刀的HSRT治疗，视觉通路约束剂量设置为5次分割25Gy。中位数随访26.6个月，无患者出现视觉受损(Killory等，)。作者的结论认为，5次分割，视觉通路的耐受性为25Gy(Killory等，)。在弗吉尼亚大学的一项研究中，使用可再定位系统对15例脑膜瘤、垂体腺瘤或毛细胞型星形细胞瘤患者采用基于伽玛刀的HSRT治疗(Nguyen等，)。对视觉通路受照剂量进行了追踪。视觉通路受照最大剂量，3次分割为3.6-14.4Gy,4次分割为2.8-22.8Gy,5次分割为5-24.5Gy。中位数随访13.8个月(范围4-44.3个月)，未观察到视觉毒副作用(Nguyen等，)。

第III、IV、V、VI对颅神经麻痹

采用立体定向放射外科(SRS)或大分割立体定向放射治疗(HSRT)治疗海绵窦脑膜瘤和垂体腺瘤时，第III、IV、V、VI对颅神经会暴露于大剂量的辐射下。有关立体定向放射外科(SRS)治疗颅底脑膜瘤的文献似乎表明第III、IV和VI对颅神经是有能力耐受高的单剂量辐射(Witt,)。印第安纳大学的Witt回顾SRS治疗例垂体腺瘤的数据，单次分割，边缘剂量范围为14-34Gy。考虑到蝶鞍靠近海绵窦，以及采用高剂量治疗垂体腺瘤，尤其是分泌性肿瘤时，位于海绵窦的颅神经可能会暴露在非常高的辐射剂量下。然而，总的永久性的第III、IV或VI对颅神经损伤发生率为0.4%(Witt,)。在一项来自以色列的研究中，例海绵窦脑膜瘤患者接受以直线加速器(LINAC)为基础的放射外科(SRS)治疗，1次分割，剂量为12-17.5Gy；第VI对颅神经麻痹发生率2%(Spiegelmann等，)。根据对可能使第V对颅神经暴露在高单剂量的辐射下，接受SRS治疗的垂体腺瘤患者的分析，第V对颅神经的神经损伤的发生率为0.2%(Witt,)。在之前提到过的以色列的研究中，第V对颅神经损伤的发生率2%(Spiegelmann等，)。在其他临床疾病中，当放射外科(SRS)用于治疗前庭神经鞘瘤和三叉神经痛时，第V对颅神经暴露于大量程度的辐射。在放射外科早期治疗前庭神经鞘瘤的研究中，匹兹堡大学医学中心(UPMC)使用较高剂量的14-20Gy，第V对颅神经损伤的发生率为16%(Kondziolka等，)。包括UPMC后来的一系列研究的其他研究，使用12-13Gy的剂量，报告的第V对颅神经受损伤的发生率为2%-8%要低得多(Petit等，；Flickinger等，；Murphy和Suh，)。根据回顾性研究数据表明，使用放射外科治疗，第III、IV、V、VI对颅神经麻痹的风险一般很低。

采用大分割立体定向放射治疗（HSRT）的数据要少得多。Wang和同事们使用HSRT治疗14例海绵窦血管瘤患者，剂量为21Gy，3次分割，进行II期试验。6例有颅神经损伤的患者，出现完全恢复或功能改善(Wang等，)。其他患者没有发生颅神经麻痹。约翰霍普金斯大学的一项研究表明，对前庭神经鞘瘤采用HSRT治疗，25Gy,5次分割治疗，第V对颅神经损伤的发生率为7%(Song和Williams,)。在另一项来自日本的研究中，采用HSRT治疗前庭神经鞘瘤，18-21Gy,3次分割，或25Gy,5次分割，中位数随访80个月，第V对颅神经受损的发生率为0%(Morimoto等，)。在乔治敦大学的HSRT治疗前庭神经鞘瘤的研究中，5次分割照射25Gy,第V对颅神经损伤的发生率为5.5%(Karam等，)。

第VII、VIII对颅神经麻痹

第VII、VIII对颅神经麻痹的毒副作用资料多来自前庭神经鞘瘤接受放射外科(SRS)治疗的研究。在Kondziolka等报道的早期研究中，使用伽玛刀放射外科(SRS)治疗，1次分割的剂量为14-20Gy，听力保留率仅为47%，第VII对颅神经损伤风险为15%(Kondziolka等，)。在最近的研究中，使用伽玛刀或使直线加速器(LINAC)治疗,1次分割的剂量为12-13Gy,听力保留率在44%到88%之，而局部控制率不受损害(Petit等，；Flickinger等，；Murphy和Suh,)。第VII对颅神经损伤的风险也小于5%(Petit等，；Flickinger等,;Murphy和Suh,)。有趣的是，使用基于质子的放射外科治疗，即使采用12钴格瑞当量(CGE)的低剂量方案，听力保留率也低至30%(Murphy和Suh,)。

使用大分割立体定向放射治疗(HSRT)引起第VII、VIII对颅神经损伤的数据较少。约翰霍普金斯大学的Song发表使用HSRT治疗前庭神经鞘瘤的经验,采用5次分割25Gy。随访时间相对较短为6-44个月,听力保留率为75%，神经损伤发生率为0%(Song和Williams,)。在日本的一项研究中，25例26处前庭神经鞘瘤患者接受基于射波刀的HSRT治疗，3次分割18-21Gy或5次分割25Gy，总体第VII和第VIII对颅神经保存率分别为92%和50%(Morimoto等，)。在台湾的一项研究中，平均随访61.1个月，3次分割18Gy与81.5%的有效听力保留率有关(Tsai等，)。来自匹兹堡大学医学中心的同事们使用相同的方案，3次分割18Gy，报告的有效听力保留率为53.5%(Vivas等，)。来自乔治城大学的同事们主要采用5次分割25Gy的方案，观察到的听力保留率为治疗后5年73%，第VII对颅神经麻痹的发生率为零(Karam等，)。一项荷兰的研究比较放射外科(SRS)和大分割立体定向放射治疗（HSRT）治疗前庭神经鞘瘤，采用20-25Gy，5次分割的治疗方案，第VII和第VIII对颅神经功能的保留率分别为97%和61%(Meijer等，)。

第IX、X、XI、XII对颅神经麻痹

第IX、X、XI、XII对颅神经毒副作用数据主要来源于放射外科（SRS）治疗常位于颈内静脉附近的血管球瘤（glomustumor）的研究。有两项荟萃分析检查放射外科(SRS)治疗血管球瘤的疗效(Guss等，；Ivan等，)。在加州大学旧金山分校(UCSF)所作荟萃分析中，例仅接受放射外科(SRS)治疗的患者中，第IX、X、XI和XII颅神经损伤的发生率分别为9.7%、9.7%、12%和8.7%(Ivan等，)。然而，没有可用的剂量学数据。约翰霍普金斯大学的荟萃分析未报告任何毒副作用的数据(Guss等，)。在一次分割内，处方剂量为12至20.4Gy(中位数，15.1Gy)。

关于大分割立体定向放射治疗(HSRT)引起第IX、X、XI、XII颅神经毒副作用的资料更为有限。在一项来自德克萨斯大学西南医学中心对31例颅底血管球瘤患者进行的HSRT治疗中，采用5次分割，25Gy的剂量，中位数随访24个月，未观察到3级或更严重的毒副作用(Chun等，)。

血管性损伤

如颈内动脉等主要血管暴露于高剂量的放射的情况，是指采用放射外科SRS或大分割立体定向放射治疗(HSRT)海绵窦脑膜瘤和垂体腺瘤。印第安纳大学的Witt对放射外科SRS治疗垂体腺瘤进行系统性回顾并发现在对例患者研究评估中，仅3例出现颈内动脉闭塞或狭窄(Witt,)。一例患者，1次分割，颈内动脉受照剂量估计小于20Gy。建议50%的周长应该接受到处方剂量，颈内动脉的剂量应保持1次分割30Gy(Witt,)。

关于HSRT，在垂体腺瘤或海绵窦肿瘤的研究中，采用3次分割21Gy或5次分割25Gy的治疗方案,没有观察到血管性损伤(Killory等，；Wang等，；Nguyen等，)。

脑干损伤

虽然脑干对常规放疗的耐受性已经得到很好的确定，但脑干对放射外科(SRS)和大分割立体定向放射治疗(HSRT)的耐受性的数据还非常少。Mayo及其同事们发表的一份综合性综述将放射性脑干损伤作为年临床正常组织效应的定量分析（(QUANTEC）项目的一部分的)(Mayo等，b)。在文献综述的基础上，作者已经得出结论，最大脑干剂量12.5Gy,1次分割，与5%脑干损伤风险有关(Mayo等，b)。有关放射外科(SRS)照射脑干高达15-20Gy的剂量的研究中，并发症发生率不低(Mayo等，b)。这一现象可以解释脑干转移瘤患者采用放射外科(SRS)治疗后,生存时间预计太短，以致不会出现并发症。

HSRT损伤脑干的数据主要来源于颅底肿瘤的HSRT研究，主要是前庭神经鞘瘤。一项来自加拿大麦吉尔大学的早期的不同部位的良性和恶性肿瘤的HSRT治疗的开创性研究，利用6次分割42Gy的方案观察到77例接受治疗的患者中有4例出现迟发和严重的脑干并发症(Clark等，)。基于发表的非适形等剂量分布中，预计相当大体积的脑干将被纳入处方等剂量线(Clark等，)。而采用动态旋转技术进行HSRT照射在当时被认为是最先进的技术。随着照射技术的飞跃，预计肿瘤体积周围将出现高度适形的等剂量分布。作为结果，加拿大的研究数据可能不适用于现代HSRT。

在Wang和同事们的的HSRT治疗海绵状窦血管瘤II期研究中，采用3次分割脑干剂量19.8Gy(范围12.4-22.8Gy)，未观察到脑干损伤(Wang等,)。在一项日本的研究中，当脑干的最大剂量限制在5次分割35Gy或3次分割27Gy，没有观察到脑干损伤(Morimoto等，)。乔治敦大学的Karam等报告，在5次分割25Gy或3次分割21Gy作为前庭神经鞘瘤的HSRT治疗方案时，脑干损伤的发生率为零(Karam等，)。目前尚无剂量学的细节。在约翰霍普金斯大学的研究中，使用5次分割25Gy的剂量，未观察到脑干损伤(Song和Williams,)。

放射性坏死

颅内放射外科(SRS)和大分割立体定向放射治疗(HSRT)均可向靶区体积以及与之相邻的脑实质照射消融性辐射剂量，因此会造成治疗体积发生放射性坏死危险。匹兹堡大学医学中心的同事开发了一个预测放射外科(SRS)治疗动静脉畸形(AVM)引起症状性放射性坏死的模型。他们确定AVM的位置和受照≥12Gy体积的组织(12Gy体积)是最好的预测因素和使用这些参数构成一个显著性放射后损伤表达(SPIE)评分，即与症状性坏死的风险成正比(Flickinger等，)。按风险升序排列的AVM的位置和显著性放射后损伤表达(SPIE)评分(0-10)为额叶、颞叶、脑室内区域、顶叶、小脑、胼胝体、枕叶、髓质、丘脑、基底神经节、和脑桥/中脑(Flickinger等，)。12Gy体积自此已成为预测放射外科(SRS)治疗动静脉畸形(AVM)出现症状性坏死的标准参数。然而，尚不清楚这是否适用于颅内肿瘤。凯斯西储大学的Korytko等对他们的例的处非AVM肿瘤的患者使用基于伽玛刀的放射外科（SRS）治疗进行的回顾性研究发现，在AVM中，12Gy体积与症状性坏死的风险相关(图22.1)。当12Gy体积分别为0-5,5-10,10-15和15cc时，症状性坏死风险分别为23%，20%，54%，和57%。12Gy体积不能预测无症状坏死的风险(Korytko等，；图22.1)。

颅内大分割立体定向放射治疗(HSRT)造成放射性坏死的资料更为有限。缺乏与剂量的相关性研究。在瑞典的一项研究中，56例AVMs患者接受大分割立体定向放射治疗(HSRT),5次分割30-32.5Gy，或5次分割35Gy，所有受照5次分割35Gy的患者都出现症状性放射性坏死。靶区体积在1.5cc到29cc(Lindvall等，)。来自日本的Inoue等曾试图估计78例有85处大的脑转移瘤患者采用5次分割的大分割立体定向放射治疗(HSRT)脑转移瘤出现症状性坏死的风险。周围脑体积被28.8Gy等剂量线包围(相当于14Gy或V14的单剂量)，评价发生放射性坏死的危险(Inoue等，)。当V14≥7.0cc,长期生存的患者中脑坏死的风险增加,而V.0cc,没有患者出现需要外科干预的脑坏死(Inoue等，)。

图22.1(a)症状性放射性坏死(S-NEC)对比12Gy体积的百分比。症状性放射性坏死(S-NEC)概率对比12Gy体积的逻辑回归。模型以12Gy体积为单独协变量进行拟合。误差线是症状性放射性坏死(S-NEC)患者比例的Clopper–Pearson95%置信区间。(b)症状性放射性坏死(S-NEC)对比12Gy体积的相对风险。